通过深度学习揭示人类病原体中的蛋白质相互作用

分享一篇发表在Nature Microbiology上的文章，文章标题“Protein interactions in human pathogens revealed through deep learning”，文章的通讯作者是来自华盛顿大学的蛋白质设计领域巨擘David Baker，德克萨斯大学西南医学中心的Qian Cong以及首尔大学的Minkyung Baek。

解析细菌中的蛋白质互作组有助于我们了解其致病机制，从而开发相应的治疗手段。存在互作的蛋白质通常协同进化。这意味着通过挖掘序列之间的残基共进化信息，研究者有可能评估两个蛋白存在互作的可能性。本文，作者基于RoseTTAFold开发了轻量级的RoseTTAFold2-Lite用于组学层面的蛋白质互作预测，并在保证预测能力的同时显著降低了计算成本。作者将模型应用于19种与人类健康密切相关的病原菌PPI预测，在7800万对蛋白质中，作者分别确定了1923个涉及必需基因的和256个涉及毒力因子（virulence factor）的高置信蛋白质复合物。

已有的复合物预测方法如AlphaFold和AF-multimer，或者存在计算成本高的问题，或者存在预测表现差的问题。为平衡准确性和速度，作者修改了RoseTTAFold架构，减少了参数量，在实现较高精度的同时将计算时间缩减为AlphaFold的1/20。作者通过组合三种方法定义了筛选流程，获得562个高置信度的预测结果，包括461个涉及必需基因的蛋白质复合物和115个涉及毒力因子的蛋白质复合物。

随后，作者通过细菌双杂交实验和Co-IP实验粗略地比较了统计方法和深度学习方法的预测表现。对于前者，使用DCA和GREMLI预测得到的11个复合物，其中只能观察到两对蛋白产生了可靠的互作；对于后者预测的六个复合物中，则观察到4对蛋白质之间的互作。