亚细胞靶向的人工阴离子通道

推荐一篇发表在Chem上的文章“Subcellular targeted anion transporters”，文章的通讯作者是来自悉尼大学的Philip A. Gale教授，Gale教授主要从事人工阴离子通道开发等方向的研究。

阴离子在磷脂双分子层上的精确调控是细胞信号传导、pH调节、渗透平衡和许多其他对细胞功能至关重要的生物过程的基础。能够促进阴离子跨膜运输的人工合成离子通道作为潜在的治疗药物对囊性纤维化、癌症等疾病的治疗具有重要意义。

本文作者基于他们此前开发的一种阴离子亲和分子(化合物11)进行改造，尝试构建具有亚细胞定位能力的人工阴离子通道。该阴离子亲和分子是一个以脲基为核心的阴离子亲和受体。在此前的工作中，研究者们已经证明了该分子的阴离子结合能力并发现它均匀分布在细胞质中。他们在化合11的基础上引入了亚细胞定位基团，尝试诱导人工阴离子通道靶向定位至线粒体、溶酶体和内质网之中，构建了化合物1-11等一系阴离子通道分子。

他们首先测试了改造后的离子通道结合阴离子的能力，虽然不同改造下的人工离子通道转运能力有所差别，但均具有一定的阴离子转运能力。随后，他们尝试在A549细胞中观察这些离子通道的细胞定位。通过与商业化染料的荧光成像他们证明，所有改造后的离子通道均具有良好的亚细胞定位能力，可以对应地在线粒体、内质网和溶酶体中富集。

在得到了具有亚细胞定位能力的配体之后，他们尝试对这些人工阴离子通道的癌细胞杀伤能力进行了表征，尝试了解亚细胞区室特异性对胞内平衡的影响。溶酶体定位的离子通道对癌细胞具有选择性杀伤的能力，对BEAS-2B这种非致瘤性细胞的杀伤力较弱。内质网和线粒体定位的离子通道则显著增强了癌细胞的凋亡作用，其中化合物5处理的癌细胞几乎都处于早期凋亡状态。