炎症小体是胞浆内多蛋白复合体，属于天然免疫系统的重要组成部分，在机体炎症反应中发挥着重要的调控作用。NLRP3炎症小体是目前研究最为深入的炎症小体，它的异常激活与多种疾病的发生发展密切相关，包括阿尔兹海默症、帕金森症、炎症性肠病、急性痛风、冷卟啉周期性综合征和自身免疫性疾病等。NLRP3炎症小体被认为是治疗上述疾病潜在的新靶点。白细胞介素-1β（IL-1β）是NLRP3炎症小体激活后调控的重要炎症因子。目前，卡那单抗（canakinumab）、阿那白滞素(anakinra)和利纳西普（rilonacept）等IL-1β靶向生物制剂已被广泛应用于临床，但大分子药物存在高成本、无法口服给药、长期使用易引起免疫反应以及感染等问题。小分子药物具有口服方便和低成本等特点，尽管有多个NLRP3炎症小体小分子抑制剂进入临床研究，但至今仍未有小分子药物上市。已进入临床研究的NLRP3抑制剂大多数为MCC950类似物骨架单一、同质化严重。因此寻找结构新颖、高效的NLRP3炎症小体抑制剂具有重要意义。 中国海洋大学李德海教授团队近年来一直致力于“特殊生境”微生物新颖代谢产物的挖掘及重大疾病药物先导结构的发现。研究人员从采集自南极菲尔德斯半岛潮间带的沉积物样品中分离出一株假裸囊菌属（Pseudogymnoascus sp.）真菌，从该菌的代谢产物中分离鉴定了一系列具有独特多环骨架的聚酮杂合体gymnoasins A−C（1−3）。
图1. 化合物gymnoasins A−C（1−3）的化学结构 通过核磁共振数据和水解反应的结果，研究人员推测化合物1可能是macrosphelide A (4)和pannorin (7)的杂合体（图2），但其连接方式仍然难以确定。结合已有的2D NMR信号和化学位移值，研究人员推测二者可能通过一个吡喃环（D环）连接，并通过量子化学计算证实了这一推测。为了进一步验证化合物1结构的正确性，研究人员对其进行了全合成，得到的单体macrosphelide A (4)和pannorin (7)通过一锅法迈克尔加成/半缩酮化级联反应实现了化合物1的全合成（图2），从而准确鉴定了其化学结构。 图2. 化合物1的全合成 图3. 化合物1体外抑制NLRP3炎症小体活性评价 体外活性研究发现，化合物1−3可以剂量依赖性地抑制LPS/ATP诱导的炎症因子IL-1β的释放。代表性化合物1为特异性的NLRP3炎症小体抑制剂，对其他炎症小体NLRC4和AIM2均无抑制作用。进一步机制实验表明，化合物1直接靶向于NLRP3蛋白，通过抑制NLRP3炎症小体效应蛋白caspase 1 P20的生成，从而抑制NLRP3炎症小体活化和组装发挥抗炎作用。动物实验结果显示，化合物1能够显著降低了LPS-诱导小鼠血清中IL-1β的浓度，而对TNF-α和IL-6炎症因子没有影响，验证了化合物1在体内也能够特异性的抑制NLRP3炎症小体。该项研究发现了一类海洋来源的全新结构骨架的NLRP3炎症小体抑制剂，拓展了NLRP3炎症小体抑制剂的结构骨架，为治疗NLRP3-相关疾病的创新药物研究提供了先导化合物。 图4. 化合物1体内抑制NLRP3活性评价 论文信息 Discovery, Total Synthesis, and Anti-Inflammatory Evaluation of Naturally Occurring Naphthopyrone-Macrolide Hybrids as Potent NLRP3 Inflammasome Inhibitors Dr. Chunxiao Sun, Dr. Yuqi Jiang, Changlong Li, Simin Sun, Jiaqi Lin, Dr. Wenxue Wang, Luning Zhou, Liping Li, Dr. Mudassir Shah, Dr. Qian Che, Dr. Guojian Zhang, Dr. De Wang, Dr. Tianjiao Zhu, Dr. Dehai Li Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202405860
