混合烷基/芳基膦酸酯通过靶向丝氨酸水解酶来抗疟疾

分享一篇最近发表在 Cell Chemical Biology 上的文章，本文的题目是“Mixed alkyl/aryl phosphonates identify metabolic serine hydrolases as antimalarial targets”。本文的通讯作者是来自美国斯坦福大学医学院的Matthew Bogyo。本文的核心是设计了一些混合烷基/芳基膦酸酯化合物，并研究了其抗疟疾的分子机制。

一直以来，人们就热衷于在天然产物中寻找和发现对抗恶性疟原虫的药物。比如，Salinipostin A(SalA) 就被证明其具有靶向疟原虫的丝氨酸水解酶的能力，并且不容易让虫子产生耐药性。但是，由于 SalA 的分离与合成都非常具有挑战性，因此它无法被广泛地普及和应用。

考虑到丝氨酸水解酶对于疟原虫生命活动的重要性，而且膦酸酯基团也可以与活性口袋里的催化丝氨酸反应，因此，作者们就猜想可以设计化合物，用膦酸酯基团来替换 SalA 分子内的烯醇磷酸基团。近期的研究表明，混合烷基/芳基膦酸酯对丝氨酸水解酶具有很好的抑制性。因此，作者们就基于 SalA 分子结构，设计了 20 个混合烷基/芳基膦酸酯衍生物（Figure 1C）。但是，作者发现只有 #2 化合物差强人意，但是其分子内的 p-苯甲基磺酰氟容易与共价地与亲核性的氨基酸残基反应。SalA 分子也包含一个 15 个碳的烷基链，因此，作者们又将该 15 个碳的烷基链引入到了混合烷基/芳基膦酸酯分子内。作者们发现了分子 #21 和 #22，虽然只是氟原子在苯环上的位置不同，但仅 #22 才可以抑制疟原虫。

随后，作者们用经典的基于活性的蛋白质组，比较 #21，#22 与 SalA 三者靶蛋白的差别，作者将重点关注在 #22 特有的靶点 abH112，以及#22 与 SalA 共有的蛋白 PF3D7_1116100 和 PF3D7_0805000。但是，先前的研究表明 PF3D7_1116100 和 PF3D7_0805000 并不是疟原虫的必需基因，而 abH112 被注释为必需基因。但是，作者们发现在疟原虫中条件性敲除 abH112 并不会影响其生长。因此，作者们强调说 #22 化合物可能是同时靶向多个丝氨酸水解酶来发挥功能，而 abH112 只是其中一个。

本文作者：LZH

责任编辑：FTY

文章链接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00308-8

原文引用：DOI：10.1016/j.chembiol.2024.07.006

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