推荐一篇发表在Nature Medicine上的文章,题目为“Plasma extracellular vesicle tau and TDP-43as diagnostic biomarkers in FTD and ALS”,通讯作者是来自德国波恩神经退行性疾病中心的Anja Schneider教授,她的实验室专注于神经退行性疾病的病理机制,尤其是细胞外囊泡在疾病病理传播中的作用。
额颞叶痴呆(FTD)症是一种不同于阿尔兹海默症的神经退行性疾病,其主要症状一般是行为(bvFTD)或语言能力(svPPA)的改变,且与进行性核上性麻痹症(PSP)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)具有重叠的症状、遗传学和分子病理学特征。其中,ALS、FTD-ALS及大约一半的bvFTD病例表现为TAR DNA结合蛋白(TDP-43)相关,仍然有部分病例在尸检中显示与额颞叶tau变性相关(FTLD-tau)。Tau微管结合蛋白以六种不同的异构体存在,主要以3R tau聚集体或4R tau聚集体为主。总之,FTLD-tau变性和FTLD-TDP-43共同占据了几乎90%的bvFTD病例。因此,由于缺乏分子病理检测的生物标志物,目前FTD和ALS疾病的治疗受到了一定阻碍。目前分子病理学诊断仅在死后进行,基因突变的相关检测只能推断相关的分子病理。如果通过生物标志物进行早期诊断,在疾病进展的早期阶段进行干预有利于更好的治疗。据报道,大量ALS和bvFTD8患者存在延迟和错误的诊断。因此,迫切需要与病理特异性相关的生物标志物。文献报道EVs对细胞间通讯发挥重要作用,它们可以在细胞之间运输病理性tau21-24和TDP-43,并诱导靶细胞中的聚集体形成。同时,血浆中的EVs含有大量未片段化的tau,这使得可以从血液中测量3R和4R tau同工型的比率成为可能。本研究涵盖了704名患者的大型队列以及287例患者的独立验证队列,能够实现在血浆EVs中检测3R和4R tau异构体和TDP-43蛋白,能够以高准确性(AUC > 0.91)区分ALS、PSP患者以及bvFTD。首先,作者发现EV中3R和4R tau比率在PSP病人中较低,在具有tau病理的bvFTD中较高,并通过分析临床数据,发现在PSP患者中,低比率提示较重的疾病负担,而在bvFTD中,高比率与认知功能受损、功能活动障碍以及症状严重程度增加相关。同时也发现EV TDP-43水平在ALS和具有TDP-43病理的bvFTD中较高。在没有任何遗传学和神经病理学的指导下,绘制了血浆sEV TDP-43浓度与sEV 3R/4R tau比率的图表,清晰地将组别进行区分,其中将bvFTD病例分成两个亚组:一个是以低EV tau比率和高EV TDP-43水平为特征,与ALS重叠,另一个是以高EV 3R/4R tau比率和低TDP-43水平为特征(这两个亚组被推测为FTLD-TDP和FTLD-tau组)。接下来,作者通过混合建模的方法获得截断值来有效区分临床病例。并且这些发现在292名患者的独立验证队列中得到了复制。总之,本研究证明了EV 3R/4R tau和EV TDP-43作为FTD和ALS潜在的临床诊断和疾病进展标志物的潜力。文章链接:https://www.nature.com/articles/s41591-024-02937-4原文引用:DOI: 10.1038/s41591-024-02937-4