病毒是由蛋白质和核酸组成的纳米级实体，具有高效传递基因组并实现侵袭的能力。糖蛋白是病毒壳蛋白的主要成分之一，在病毒宿主感染过程中发挥着关键作用。病毒表面糖蛋白与活细胞膜上受体结合，促使病毒进入细胞，随后在内/溶酶体中糖基单元水解导致蛋白构象转变，从而加速基因组释放到细胞质中。尽管已经开发了各种病毒仿生递送载体，但这些递送系统往往侧重模仿病毒单一特征。通过全链条模拟病毒感染过程，被认为是进一步提高药物递送效率的理想手段，但目前仍鲜有报道。

近年来，多肽原位组装在克服递送障碍、延长细胞滞留以及精确执行治疗目标等方面展现了巨大潜力。因此，为进一步提高药物靶向的输送效率，在活细胞中开发出高效原位组装多肽生物诊疗剂显得尤为重要。鉴于糖蛋白在病毒感染过程的关键作用，南开大学余志林团队报道了一种糖肽级联靶向-水解-转化（THT）组装策略，实现了病毒感染全链条模拟，提高药物递送效率。通过引入半乳糖基化的丝氨酸，该工作设计合成了含化疗药物伊利替康（IRI）和配体TSFAEYWNLLSP（PMI）的糖基化组装体SgVEIP。半乳糖具有与凝集素-1（Gal-1）高效靶向和b-半乳糖苷酶快速响应的性质。因此，该糖基化组装体在半乳糖-Gal-1结合的靶向的作用下，可以靶向肿瘤细胞并在溶酶体被b-半乳糖苷酶水解，诱导原位组装形成组装体SVEIP。该原位组装体在胞质内高效释放药物，有效抑制肿瘤生长。该研究展现了模拟病毒感染的糖肽原位级联THT组装在未来药物递送和癌症治疗方面的巨大潜力。

本工作受糖基化在病毒感染过程中的启发，将糖基化多肽SgVE与SIRI和SPMI共同组装形成纳米结构SgVEIP，它通过b-半乳糖-Gal-1结合来靶向癌细胞，并被癌细胞内化。随后，溶酶体中的b-半乳糖苷酶诱导其结构上糖基单元发生水解，导致在胞质中形成纳米纤维SVEIP。在由GSH引起的IRI释放后，保持的纳米纤维SVEP会破坏MDM2-p53的结合，从而释放p53，与IRI共同促进细胞死亡。

活体实验结果揭示了糖肽原位级联THT组装在肿瘤富集与滞留方面的优势，表明糖基化共组装体SgVEIP能够在肿瘤原位组装，有效地抑制肿瘤生长，并证实了多肽组装体优异的生物安全性及低细胞毒性。该工作凸显了模拟病毒感染的原位组装策略为未来的药物递送和癌症治疗提供了一条新途径。