N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）是mRNA上最丰富的内部修饰，m6A甲基化修饰与肿瘤的发生发展密切相关。做为最重要的甲基转移酶—METTL3就成为重要潜在治疗靶标，受到学界和工业界的密切关注。 自2016年其晶体结构被解析以来，科学家一直尝试开发其抑制剂，直到2011年英国storm therapeutic开发首个METTL3小分子抑制剂用于白血病的治疗，目前已经进入临床一期。但其在实体瘤上效果未知。与小分子药物相比，多肽药物具有高度特异性和良好的安全性，更重要可以干扰不可被认为不具有成药性的蛋白蛋白相互作用（PPI），因此具有极大的研究和应用潜力。 最近，湖南大学的创新药物研究实验室的史俊峰教授，与研究前列腺癌的张定校教授合作，成功研发并优化了第一个针对METTL3的多肽抑制剂。该抑制剂不仅能够抑制METTL3的活性，还有促进靶标蛋白METTL3的降解。与小分子抑制剂STM2457作用机制不同，同时在细胞和动物实验中具有更好的疗效。
图1.降解剂筛选设计和作用机制图 史俊峰课题组根据METTL3-METTL14晶体结构的三个相互作用界面，鉴定了一段具有酶抑制功能的多肽（M3）, 通过引入穿模肽和订书肽的设计构建了多肽抑制剂（RSM3）。订书肽技术的引入让多肽具有更稳定的螺旋结构，以及更好的活性和生物稳定性。 图2.多肽抑制剂的效果研究 研究表明，这种多肽抑制剂能够有效抑制多种恶性肿瘤细胞（白血病、肝癌、胰腺癌、肠癌、皮肤癌等），具有广谱的抗癌活性。进一步的机制研究表明，多肽抑制剂能够降低METTL3蛋白的表达水平，导致细胞中甲基化水平的显著下降。与STM2457相比，该多肽能够更好抑制前列腺癌。在药效研究中，RSM3能够有效的抑制肿瘤的生长，并且减少肿瘤组织中的甲基化水平和METTL3的蛋白含量。 目前METTL3多肽抑制剂还在持续优化中，且与PD-L1靶点等免疫疗法联合同样取得了令人满意的治疗效果。相关研究结果还被2024年美国临床肿瘤学会ASCO（No.：e14623）收录。 论文信息 A Stapled Peptide Inhibitor Targeting the Binding Interface of N6-Adenosine-Methyltransferase Subunits METTL3 and METTL14 for Cancer Therapy Zenghui Li, Yuqing Feng, Hong Han, Xingyue Jiang, Weiyu Chen, Xuezhen Ma, Prof. Yang Mei, Prof. Dan Yuan, Prof. Dingxiao Zhang, Prof. Junfeng Shi 文章的第一作者为湖南大学的博士研究生李增辉和冯雨晴。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202402611
