基于DCAF16的共价手柄用于单价降解剂的合理设计

介绍一篇发表在ACS Central Science上的文章“DCAF16-Based Covalent Handle for the Rational Design of Monovalent Degraders”，文章的通讯作者是加州大学伯克利分校的Daniel K. Nomura，他专注于使用化学蛋白质组学平台来靶向不可成药的蛋白质组。

使用单价分子胶降解剂进行靶向蛋白质降解是消除致病蛋白质的强大治疗方式。与双功能团的PROTAC手柄相比，分子胶具有更低的分子量和药物性质。然而，目前大部分分子胶降解剂偶然发现或基于表型筛选得到的，相关的理性设计仍然具有挑战性。在本工作中，作者发展了一种可移植且无需linker的共价手柄，可以通过附加到各种蛋白靶向配体上诱导其降解。

作者首先使用BET家族抑制剂JQ1作为测试平台，生成了一系列具有各种亲电手柄的共价JQ1类似物，在这些化合物中，只有化合物ML1-50导致293T细胞中BRD4的长亚型和短亚型显著降解，并观察到长BRD4亚型降解的效应。这种降解在使用蛋白酶体抑制剂预处理后可以得到减弱，表明这一化合物可能通过蛋白靶向降解的相关机制。

随后，为探究该warhead是如何介导靶标蛋白降解的，作者合成了一种具有生物正交手柄的乙烯基磺酰哌嗪，表明该手柄可以显著地靶向DCAF16（一种E3泛素连接酶底物受体），在上述ML1-50介导BRD4降解的案例中，敲除DCAF16可以明显改善BRD4的降解，表明了ML1-50可能通过拉近BRD4和DCAF16来实现其靶向降解。后续的研究表明，将这一共价手柄附加到别的药物小分子上同样有望将这些片段发展成分子胶降解剂，如ribociclib上附加该手柄可以使其靶向降解CDK4蛋白。这些案例表明乙烯基磺酰哌嗪具有良好的泛用性，用于分子胶的理性设计。