分享一篇发表在Nature Communications上的文章：Plasma proteome profiling reveals dynamic of cholesterol marker after dual blocker therapy，通讯作者是来自复旦大学的丁琛教授和来自河北大学附属医院的贾友超医生，丁琛教授课题组主要从事基于蛋白质组的转录调控解析研究。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经应用在临床肿瘤治疗中，而双阻滞剂治疗（DBT）比单药治疗具有更强的抗肿瘤效果，例如联合anti-PD1和anti-CTLA4 的ICIs治疗可显著提高黑色素瘤和非小细胞肺癌的缓解率。QL1706是一种双免疫检查点阻断剂，含有anti-PD1 IgG4和anti-CLTA4 IgG1抗体的混合物。然而，在DBT中仍有一些问题需要解决，例如尚未开发出预测性生物标志物来确定患者是否对DBT有反应。为了寻找有效的生物标志物来监测DBT的治疗效果，作者建立了一个包含22名患者的纵向DBT队列，接受第1至29个治疗周期的QL1706治疗。在DBT队列中共收集了113份样本，此外还收集了一个单药治疗的队列，是来自27名接受anti-PD1单药治疗的患者的54份纵向血浆样本，以及招募了24名健康人作为对照，最终共有191个样本。作者通过先进的DIA-MS方法，生成了一个大型血浆蛋白质组数据集。作者比较了健康组、DBT前组和第一个DBT周期组的血浆蛋白质组特征，发现蛋白质组成发生了显著变化，包括82个显著表达不同的蛋白。作者将蛋白表达状态定义为高(H)、中(M)和低(L)，然后通过比较三个样本组(健康对照组、DBT前组和第一个DBT周期组)的相对z-score值，将差异蛋白分为四个簇(注释为HLH、LMH、LHL和HML)。作者分析这四种蛋白质簇的富集生物过程，发现代表DBT后蛋白表达恢复的HLH簇中的蛋白主要是参与脂质结合和抗氧化活性（APOM, CETP和ALB），LMH簇显示免疫相关的显著富集，如淋巴细胞介导免疫和补体级联（SAA1、FGA和CD14），这些结果暗示了DBT对胆固醇过程、免疫反应和致癌信号的强烈影响，在第一个DBT周期后，免疫反应和胆固醇代谢上调，胆固醇代谢与致癌信号传导呈负相关。为了说明DBT的临床指标和蛋白质组特征，作者将样本分为疾病进展(DP)组和非疾病(DNP)组。DBT显著改变甲状腺激素相关临床指标，例如PA和LDH在DNP组处于正常值，而在疾病组不在正常区间，这表明PA水平的异常可以用于监测DBT反应。PA是甲状腺素结合前白蛋白或称转甲状腺素，可将甲状腺素和视黄醇转运到肝脏，在作者的队列中，DNP组的甲状腺激素FT3和T3水平高于DP组。FT3与PA之间存在显著的正相关，这表明DP组中甲状腺激素合成的衰减。通过计算比较相关系数，作者发现脂质相关评分与FT3的相关性最大，胆固醇与FT3的相关性最高，暗示了胆固醇代谢在DBT反应中的重要作用。在确定了DNP组和DP组临床指标的改变后，作者接下来研究了两组血浆蛋白质组的差异，通过比较两组之间的ssGSEA评分，发现DNP组中脂质相关过程上调。DNP组高密度脂蛋白成分APOC3、APOC2和APOL1的水平高于DP组，表明DBT中载脂蛋白发生了改变。为了筛选出有价值的蛋白，作者假设理想的生物标志物水平应该在每个患者的DBT期间持续增加或降低。因此，作者对6例DBT周期大于3的患者进行分析，发现APOC3和APOC2符合标准。在DNP和DP组中，APOC3的表达水平比APOC2的表达水平差异更显著，因此选择APOC3作为指示DBT响应状态的潜在生物标志物。最后，作者还建立了一个机器学习模型来预测DBT反应。综上，本文通过血浆蛋白质组分析，发现DBT中的胆固醇代谢改变，并确定了APOC3可作为生物标志物。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47835-y文章引用：10.1038/s41467-024-47835-y
