推荐一篇发表在Nature上的文章，文章的题目是: Structural pharmacology and therapeutic potential of 5-methoxytryptamines。通讯作者是西奈山伊坎医学院的Daniel Wacker助理教授和哥伦比亚大学的Dalibor Sames教授。Wacker助理教授是一名结构药理学家，专门从事膜蛋白药物靶点和溶质载体转运体的X射线和晶体结构的测定。Sames教授课题组的研究方向是将分子设计、有机化学合成和药理学结合起来，追求神经科学和中枢神经系统治疗发展中重要而令人兴奋的问题。
5-羟色胺类致幻剂具有快速且持久的抗焦虑和抗抑郁作用，虽然这些化合物的致幻作用被归因于5-羟色胺受体2A (5-hydroxytryptamine receptor 5-HT2A)，但研究表明，其它5-HT受体也有调节作用，如在科罗拉多河蟾蜍的毒液中发现的致幻剂5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine, 5-MeO-DMT)，对5-HT1A受体有作用，5-MeO-DMT可以快速持续地减轻抑郁和焦虑症状，目前5-MeO-DMT正在被开发用于治疗一系列适应症，包括抑郁症、药物使用障碍和神经系统疾病。关于5-MeO-DMT及相关的色胺和经典致幻剂如何结合并通过5-HT1A受体发挥作用的知之甚少，大多数迷幻药的开发都集中在5-HT2A受体。本研究作者对5-MeO-DMT和处方药在分子和原子水平上结合并激活5-HT1A受体的作用机制进行了详细的结构和功能探索。首先作者使用生物发光共振能量转移Gi1和Gq激活报告器测定了几种致幻剂对5-HT1A受体和5-HT1A受体的作用，结果显示麦角酰二乙胺（lysergic acid diethylamide, LSD）和5-MeO-DMT对5-HT1A受体和5-HT1A受体有等效作用。随后，作者为了阐明LSD和5-MeO-DMT和5-HT1A受体是如何结合的，作者解析了它们与5-HT1A受体的结构，从复合物结构来看，LSD和5-MeO-DMT主要通过与D116相互作用锚定，此外，作者在5-HT1A受体结合口袋底部观察到药物的吲哚氮与T121之间存在氢键，与之前在LSD结合的5-HT2A受体和5-HT1B受体结构中观察到的位置相比，LSD向受体核心旋转了15.4°，与T121形成了与5-MeO-DMT相似的相互作用，从与D116的保守相互作用开始，LSD的二乙胺取代基向细胞外位点延伸，与EL2的I189形成疏水相互作用。总之，作者观察到LSD的二乙胺取代基更接近TM3，LSD的一个乙基夹在F112和I113的侧链之间，这种结构不同于LSD结合的5-HT2A，目前尚不清楚LSD和5-MeO-DMT与5-HT2A受体和5-HT1A受体结合的差异是由胺的甲基化、羟基的甲基化，还是两者兼有影响。作者以5-MeO-DMT为出发点，系统研究5-MeO-DMT与5-HT1A受体的结构-活性关系，揭示5-HT2A受体和5-HT1A受体的效力和选择性的决定因素。首先作者研究了不同胺修饰的影响，其中，环吡咯烷取代基将5-HT1A的效力提高了约12倍，对5-HT2A的效力降低了约3倍，接着作者通过去除两个碳氢键和安装一个π键来降低吡咯烷的空间需求，这种变化导致其对5-HT1A受体的效力进一步增加了约8倍。接着作者测试了吲哚核的不同修饰，作者在5-MeO-DMT的4位引入了氟，导致其对5-HT1A的效力增加了14倍，对5-HT2A的效力降低了3倍。最后作者结合胺环化和4-氟化产生了高效的5-HT1A化合物4-F, 5-MeO-PyrT，相比5-HT2A，其对5-HT1A的选择性超过800倍。为了探究4-F, 5-MeO-PyrT对相比5-HT1A高选择性的机制，作者解析了它们的复合物结构，与5-MeO-DMT相比，4-F, 5-MeO-PyrT的吡啶基取代位于F361，Y390和N386之间。作者通过点突变进一步验证了这三个位点的重要性，该结果表明F361，Y390和N386创造了一个容纳小胺环的环境，导致这些化合物的信号传导能力增强。随后作者分析了4位引入氟使其活性增强的原因，因为A365是5-HT1A 受体特有的，位于4-吲哚附近，通过点突变作者证实A365是4位引入氟效力增强的原因。最后，为了探究4-F, 5-MeO-PyrT的临床应用价值，作者首先在小鼠模型中证明了其对5-HT1A的高选择性，作者使用慢性社会失败（social defeat, SD）应激小鼠模型，探究了4-F, 5-MeO-PyrT的治疗效果，结果表明4-F, 5-MeO-PyrT可以改善SD模型中的社交缺陷和快感缺乏症。综上，作者通过5-HT1A与5-MeO-DMT的低温电镜结构，系统药物化学，受体诱变和小鼠模型绘制了5-MeO-DMT的药理学的分子基础，揭示了5-HT1A靶向致幻剂和治疗药物可能有助于未来开发新的精神疾病药物。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07403-2文章引用：10.1038/s41586-024-07403-2
