介绍一篇发表在Angew. Chem. Int. Ed.上的文章“A Stapled Peptide Inhibitor Targeting the Binding Interface of N6-Adenosine-Methyltransferase Subunits METTL3 and METTL14 for Cancer Therapy”，通讯作者是来自湖南大学史俊峰教授和张定校教授，史教授的研究方向是多肽药物研究，张教授主要从事肿瘤的靶向药物治疗研究。
N6-甲基腺苷（m6A）是一种普遍存在的RNA修饰，在协调RNA剪接、稳定性和翻译等广泛的生物过程中起着重要的调节作用。m6A修饰的失调与各种疾病的发生和进展密切相关。m6A修饰需要METTL3-METTL14复合物催化的甲基转移酶活性，前者作为催化亚基，后者发挥RNA结合功能。大量研究表明，METTL3在多种癌症类型中表达水平异常高，表明其在癌症进展中发挥着突出作用，并已被证明在急性白血病等恶性肿瘤中通过促进转移和肿瘤生长来积极调节癌症的发展。因而认为METTL3是治疗癌症的一个重要靶点。作为小分子的替代品，多肽药物可通过模仿肽结合表位来竞争性地破坏蛋白质-蛋白质相互作用。作者拟开发多肽类分子破环METTL3-METTL14复合物的相互作用。在已报道的METTL3-METTL14晶体结构中METTL3和METTL14通过两个区域形成紧密结合界面：界面1由METTL3的loop区（残基462-479）组成，界面2由METTL3的螺旋α2（残基435-447）组成。此外，一个潜在的靶点位于催化核心，loop残基534-541 （R536， H538和N539）在与SAM的相互作用中起着关键作用。根据这些信息，作者首先根据原始序列信息合成了M1， M2和M3，以及带有穿膜序列的RM1， RM2和RM3。经过评估后，认为RM3具有更好的抗肿瘤效应。为了提高RM3的稳定性，作者拟将序列中的L突变成了C，并连接了联苄溴，成功合成到了活力更好稳定性更佳的RMS3订书肽。作者后续发现RSM3与METTL3的结合不仅破坏了其活性，而且促进了蛋白酶体途径对其的降解，导致在体内和体外降低mRNA m6A的整体水平。转录组分析表明RSM3可引发炎症反应，激活p53信号，最终通过细胞凋亡诱导细胞程序性死亡。在肿瘤移植模型小鼠中，每天两次用RSM3治疗20mg/kg可降低METTL3的表达，促进体内肿瘤的减小。总之，本研究设计并合成了一种新颖订书肽类型分子靶向METTL3-METTL14的作用界面，并阐述了其抗肿瘤作用机制。原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202402611
文章引用：10.1002/anie.202402611
