通过共聚焦显微镜,作者证明了MIDRS可以有效地将Cas12a递送到线粒体,Cas12a到细胞和的PCC约为-0.2,表明MIDRS的脱靶效应较低。之后利用小鼠黑色素瘤B16细胞和小鼠巨噬细胞RAW 264.7细胞作为模型细胞,设计了针对mtDNA ND2基因上特异性突变(mt.5465A>G)的crRNA,构建了MIDRSMT,并与针对野生型ND5基因的MIDRSWT进行对比。结果表明,MIDRSMT能够区分含有突变或野生型mtDNA的细胞,并在含有突变mtDNA的肿瘤细胞中诱导ROS爆发和凋亡,而不影响含有野生型mtDNA的正常细胞。此外,本文还验证了MIDRSMT对其他两种肿瘤细胞(小鼠结肠癌HCT116细胞和小鼠脐静脉内皮细胞MUVEC细胞)也具有同样的精准杀伤效果。作者通过转录组分析发现,MIDRSMT处理的B16细胞中,与细胞质DNA传感器相关基因显著上调,实验证明MIDRS可以损害线粒体稳态,导致氧化应激的mtNDA释放到细胞质,从而激活细胞质DNA传感器。之后作者还研究了MIDRS介导的释放mtDNA激活先天免疫的能力,发现MIDRSMT处理后可以激活cGAS-STING通路,进一步触发免疫反应。最后,作者在小鼠水平验证了MIDRS抗肿瘤作用以及适用于化疗药物的精准释放。
Sci. Adv. | 利用线粒体DNA突变诱导的药物释放系统实现基因型特异性精准肿瘤治疗
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