为大家分享一篇发表在ACS Central Science上的文章Proximity-Induced Nucleic Acid Degrader (PINAD) Approach to Targeted RNA Degradation Using Small Molecules，通讯作者是来自剑桥大学的Konstantinos Tzelepis和Gonçalo J. L. Bernarde。本文发展了一种基于小分子靶向降解RNA的新方法，并设计了降解SARS-CoV-2基因组中两种不同的RNA结构的探针。 
自然界存在多种复杂的机制来靶向降解RNA，其中基于siRNA和RNase H等降解寡核苷酸的方法可以被用于解决多种以蛋白为中心方法无法解决的问题。但这些基于核酸的方法也产生了细胞摄取差、稳定性低等问题。其他利用小分子降解RNA的方法，如RIBOTAC等，可以将小分子RNA结合剂共价与核糖核酸酶的配体连接，但这种方法非常依赖于细胞中对应的核糖核酸酶浓度，并且降解上限通常仅为50-60%. 因此亟须发展一种替代的小分子诱导RNA降解方法。
为了解决上述问题，作者在本文中设计了一种通过靠近靶标来靶向降解核酸的分子 (PINAD)，由三部分组成：小分子RNA结合剂、长柔性接头及咪唑。咪唑存在于许多核糖核酸酶的RNA降解部分，并被证明只需要共价附着在RNA上就足以降解靶向的RNA。为了验证这一概念，作者选择了SARS-CoV-2基因组中的G-四链体结构和β-冠状病毒假结两个结构测试PINAD方法。
针对两个结构分别使用吡立抑素PDS和MTDB（一种计算预测的假结配体）通过CuAAC反应将他们与咪唑连接起来。通过计算与结合实验的方法验证了两个分子对于目标RNA的结合力。进一步的体外和抗病毒的实验也证明筛选出的目标分子MTDB-PINAD可以显著降低小鼠的SARS-CoV-2负担。 总而言之，本文基于小分子发展了一种靶向降解目标RNA的方法，具有良好的体内性状，并且其简单的结构也可能为我们大规模筛选此类RNA靶向降解剂提供灵感。
原文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c00015 原文引用: 10.1021/acscentsci.3c00015
