六价铬 (hexavalent chromium，Cr(Ⅵ)) 广泛应用于电镀、冶金等工业生产中，并通过含铬「三废」的排放污染环境。以前 Cr(VI) 主要被认为是由吸入途径致肺癌的环境污染物。而水体「铬污染」、药用「铬胶囊」事件、近期海产品以及茶叶中 Cr(VI) 含量超标的报道，加上已有研究证实 Cr(VI) 污染导致肝癌的发生率明显增高，Cr(VI) 经口污染导致的肝脏毒性甚至癌变逐渐引发毒理学研究者的重视。虽然线粒体被认为是重金属暴露后的主要靶细胞器，且重金属的细胞毒性作用机制已被深入研究，但重金属毒性作用的线粒体靶点尚不清楚。

中南大学肖芳课题组在  Toxicol. Res. (DOI: 10.1039/c8tx00231b) 上发表题为「Clusterin increases mitochondrial respiratory chain complex I activity and protects against hexavalent chromium-induced cytotoxicity in L-02 hepatocytes」的文章。作者们发现线粒体呼吸链复合体 I (mitochondrial respiratory chain complex I, MRCCI) 是重金属 Cr(VI) 诱导细胞毒性的主要线粒体靶点。

作者发现簇集蛋白 (Clusterin, CLU) 在 Cr(VI) 暴露的 L02 肝细胞中上调，但 CLU 在 Cr(VI) 诱导的细胞毒性中的作用不明。Cr(VI) 靶向 MRCC I 和诱导活性氧 (ROS) 积聚，导致线粒体损伤，其特征是通透性转换孔 (PTP) 开放率增加，线粒体膜电位 (MMP) 崩溃，释放凋亡诱导因子 (AIF) 和细胞色素 C (cytc)，进而导致细胞活力丧失和天冬氨酸转氨酶 (AST)／丙氨酸转氨酶 (ALT) 渗漏增加。Cr(VI) 可能通过 ROS-共济失调毛细血管扩张突变体 (ATM)-胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 轴调节 CLU 的表达，而 CLU 的表达与 MRCC I 活性呈正相关。进一步证实 CLU 可能通过调节其亚单位烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶 (ubiquinone) Fe-S 蛋白 3 (NDUFS3） 的表达来调节 MRCC-I 的活性。

通过建立 CLU 过度表达的细胞系，研究发现 CLU 的过度表达减轻了 Cr(VI) 诱导的 MRCC-I 抑制，进一步挽救了细胞活力的丧失，减少了 AST 和 ALT 的渗漏。因此，研究得出结论，CLU 诱导的 MRCC I 活性的增加保护了 Cr(VI) 诱导的细胞毒性。研究结果总结为图 1。本研究为进一步阐明 Cr(VI) 的细胞毒性和致癌机制提供了新的实验依据。

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• Clusterin increases mitochondrial respiratory chain complex I activity and protects against hexavalent chromium-induced cytotoxicity in L-02 hepatocytes
  Yuanyuan Xiao, Ming Zeng, Lirong Yin, Na Li and Fang Xiao*
  Toxicol. Res., 2019, 8, 15-24
  http://dx.doi.org/10.1039/C8TX00231B