三光气和胺反应制备脲，主要分为两种方法，一种是和伯胺先生成异氰酸酯中间体，另外一种是和仲胺先生成氯甲酰胺中间体。
除了一些常用的伯胺的异氰酸酯可以购买到以外，在药物化学中决大多数异氰酸酯是无法购得的，因此需要自己合成异氰酸酯。常用异氰酸酯的合成方法是伯胺与三光气反在碱性条件下生成异氰酸酯，而后异氰酸酯与另一分子胺反应生成脲，第二步反应其实同前。对于低沸点的异氰酸酯，第一步反应完后最好将其蒸馏出来，再投第二步反应，这样下一步产物相对干净。如果异氰酸酯沸点很高，一般生成异氰酸酯后，直接一锅用到下一部，但必须严格控制三光气的用量（注意三光气用底物胺的1/3的量）。光气与双光气也适用本方法，但考虑到使用的方便性和安全问题，一般使用三光气。
异氰酸酯与胺反应成脲是最为方便的一种方法，特别对于那些可以直接在市场上买到的异氰酸酯，一般这类反应收率也很高。但本方法最重要的一点是：反应物的用量是取决于底物的活性。通常是等量的底物在非质子性溶剂反应，加入适量的碱有利于反应的进行。如果其中一个底物的活性较差的话，可以适当增加用量。常用的溶剂有：二氯甲烷、四氢呋喃等。
三光气与伯胺反应生成脲示例（Tetrahedron, 2002, 639-652）
将三光气（0.99 g，3.3 mmoL）溶液加入到100 mL干DCM中3-氯-4-硝基苯胺（1.72 g，10 mmoL）和二异丙基乙胺（2.1 g，20 mmoL）的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃搅拌3小时，然后用苯胺（930mg，10 mmol）处理。将反应混合物加热至室温。除去溶剂后，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐溶液之间分离。分离有机层，用盐水冲洗，在无水Na2SO4上干燥并过滤。将过滤液浓缩到残渣中，通过硅胶柱层析纯化残渣，得到1.9g 1-（3-氯-4-硝基-苯基）-3-苯基脲（65%）。
异氰酸酯与胺反应生成脲示例（J. Med. Chem. 2005, 1697-1700）
向3-氯-4-硝基苯胺（1.72 g，10 mmoL）和三乙胺（3 mL，20 mmoL）和100 mL THF的溶液中逐滴添加二氰基苯（1.19 g，10 mmoL）和10 mL THF。添加完成后，将得到的混合物放入水中（150 mL）之前，使其升高室温并搅拌过夜。用DCM（3×100毫升）提取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4上干燥并过滤。滤液经浓缩得到粗品，经柱纯化得到2.4g 1-（3-氯-4-硝基-苯基）-3-苯基-尿素（80%）
二、 三光气先和仲胺生成氯甲酰胺制备脲
对于仲胺由于无法形成异氰酸酯，我们可以通过其与三光气反应得到氯甲酰胺然后再与另一个胺反应。一般仲胺的氯甲酰胺中间体对水是稳定的，可以分离纯化出来。
三光气与仲胺反应氯甲酰胺 （ J. Org. Chem. 2004, 3787-3793）
向2-烯丙基哌啶（0.63 g，5 mmol）和吡啶（0.52 g，6.6 mmol）在50 mL二氯甲烷中的溶液中添加三光气（0.66 g，2.2 mmol）在10 mL二氯甲烷中的溶液，在0℃下滴加40 min以上。然后将所得混合物加热至室温并搅拌至文光。将反应混合物逐滴加入50毫升1 N HCl水溶液。分离后，用DCM（3x 50mL）萃取水相。用饱和的DNAHCO3溶液和盐水（3 x 50 mL）洗涤组合的有机相，然后在硫酸镁上干燥。除去溶剂后，粗品进入Et2O，固体被过滤。滤液浓缩至860mg氨甲酰氯为黄油（92%）。
氯甲酰胺与胺反应脲
将2-烯丙基哌啶-1-羰基氯（1.87 g，10 mmol）、三乙胺（5 mL）和4-氯-3-氟苯胺（1.7 g，12 mmol）在100 mL无水二氧六环中的溶液在室温下在氮气中搅拌26 h，然后在真空下浓缩至干燥。残渣溶解于100毫升二氯甲烷中，用0.5 N的水氯化钠溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤后，滤液浓缩至粗品，用快速柱层析法纯化，得到2-烯丙基哌啶-1-羧酸（4-氯-3-氟-苯基）-酰胺（2.3g，77%）
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