脒腙类化合物是一种重要的有机胺，其结构中碳氮键被极化，导致中间碳原子成为低电子密度中心，有利于与亲核试剂反应，是合成各种杂环化合物的重要前体。此外，脒腙在药物化学中也具有广泛的应用。例如，脒腙具有抗真菌、抗霉菌等生物活性，还可以作除草剂，杀虫剂和脂氧合酶-1抑制剂。目前，已报道合成脒腙化合物的方法均存在一些不足之处，如需要超低温、多步反应、使用对湿气敏感的化学试剂、不易得的原料以及需要添加碱等(图1，a)。因此开发高效合成脒腙类化合物的方法具有重要研究意义。
图1. 脒腙的合成方法 最近，赣南师范大学郭维课题组发展了一种光催化β-酮腈类化合物与N,N-二取代肼的分子间胺化合成脒腙类化合物的新方法。该策略的创新之处是利用N,N-二取代肼作为多用途的片段来源，在可见光的照射下，通过连续的多组分反应（MCR）构建脒腙骨架。该反应具有操作简单，反应条件温和，官能团耐受性好等优点。 该研究首先以苯甲酰乙腈和1-甲基-1-苯肼为模板反应，依次对光催化剂、溶剂、光源等条件进行筛选。实验结果表明：以孟加拉玫瑰红(1 mol％)作为光催化剂，在1.0 mL CH3COOEt中，在10 W蓝光LED (465 nm)照射下，室温下反应12 h，以80%的产率得到产物3。在确定最优条件后，探究了β-酮腈的底物范围，如表1所示。考察了底物的电子效应，空间效应、杂原子效应对该反应的影响，结果表明该体系底物适用性广，可以兼容卤素、稠环、杂环等重要官能团。值得注意的是脂肪烃的β-酮腈均能以中等收率获得目标产物。此外，为进一步表明该策略的实用性，作者对结构复杂的生物活性分子，天然产物和药物进行了后期修饰（表2），并以中等产率获得了相应的产物34（来自金刚烷），35（来自菊酸乙酯），36（来自枞香酸乙酯），37（来自肉豆蔻酸乙酯）和38（来自阿达帕林）。 表1. β-酮腈的底物拓展 aReaction conditions: 3-oxo-nitriles (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) and CH3COOEt (1 mL), under a 10 W Blue LED at room temperature. All cited yields are isolated yields. 表2. 生物活性分子、天然产物和药物的结构修饰 Reaction conditions: 3-oxo-nitriles (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol) and CH3COOEt (1 mL), under a 10 W Blue LED at room temperature. All cited yields are isolated yields. 接下来，作者考察了N,N-二取代肼的底物适用范围。结果如表3所示，芳环上含烷基、烷氧基、氰基以及卤素官能团的底物均能以中等至良好的收率进行反应；N-烷基、N-苄基、N-苯基底物也能够顺利进行；环肼衍生物也适用该方法。例如，包含2-甲基吲哚-1-胺，3,4-二氢喹啉-1(2H)-胺，6-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)胺，哌啶-1-胺和4-氨基硫代吗啉1,1-二氧化物等具有生物活性的药物中间体也是有效底物。这进一步表明该方法具有良好的底物耐受性，也显示出在有机合成和药物合成领域具有潜在的应用价值。 表3.N,N-二取代肼的底物拓展 aReaction conditions: 1 (0.1 mmol), N,N-disubstituted hydrazines (0.3 mmol) and CH3COOEt (1 mL), under a 10 W Blue LED at room temperature. All cited yields are isolated yields. 为了进一步扩大反应的合成应用范围，作者还探索了其他类型的乙腈类底物，发现苯并噻唑乙腈兼容该反应体系，进一步考察了N,N-二取代肼的底物适用性，结果如表4所示。各种取代的肼以及环肼衍生物底物均能够顺利进行反应。 表4.N,N-二取代肼的底物拓展 aReaction conditions: 64 (0.1 mmol), N,N-disubstituted hydrazines (0.3 mmol) and solvent 1 mL (CH3CH2OH/DMSO (v/v = 1/1), under a 10 W Blue LED at room temperature. All cited yields are isolated yields. 在考察完反应底物的适用性后，作者对机理进行了探究。首先利用13C标记的苯甲酰乙腈76与1-甲基-1-苯肼2的反应，得到生成13C标记的产物77，表明产物77中的“C”源不可能来自CN基团（图2，a）。此外，使用QuantofixR 氰化物半定量测试棒检测了反应体系中的“CN”，表明在标准条件下发生了C-CN键断裂。当用苯甲酰乙腈与15N标记的1-甲基-1-苯肼78的反应时，以79％的收率获得了所需的15N标记产物79，进一步证实了“胺”的来源（图2，b）。化合物78可用作两种不同的“胺”来源：氨基合成子（通过氮氮键裂解）和肼合成子。在标准条件下，向反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO后，反应产率降低至57%，意味着自由基可能参与该反应进程（图2，c）；在标准条件下，使用苯肼代替1-甲基-1-苯肼进行反应（图2，d），发现没有类似产物81生成，同时化合物1以96%产率回收，并在LC-MS中检测到化合物82和83；当利用化合物84在标准条件下与1-甲基-1-苯肼反应时，没有目标产物生成，排除了化合物84是该反应中间体的可能性（图2，e）。 图2. 机理研究 图3. 可能的反应机理 作者提出了一种可能的反应机理（图3）。首先，在RB的存在下，可见光催化苯甲酰乙腈生成自由基中间体87。然后，中间体87与HO2•自由基的自由基偶联得到中间体88，中间体88脱水后得到中间体89。随后，化合物2对中间体89发生亲核进攻得到中间体90或90'，随着HCN的释放而进一步转化为中间体91。紧接着，中间体91的N-N键裂解产生中间体92和94，中间体92和94可以捕获HO2•，分别得到中间体93、95，然后释放O2得到化合物84和85。另一方面，化合物2与中间体91反应得到中间体96，随后脱去一分子水得到中间体97。中间体97通过N-N键断裂过程被氧化为中间体94和98。接下来，中间体98与HO2•自由基偶联得到中间体99。最后，中间体99脱掉一分子O2转化为目标产物3。 综上所述，作者开发了一种在可见光照射下通过C-CN/N-N键的裂解和C-N/C=N键的过程，高效合成脒腙类化合物的新方法。该反应在温和的条件下进行，不需要外加任何金属、碱、配体、氧化剂和还原剂。同位素标记实验证实了1-甲基-1-苯基肼的作用。反应对各种β-酮腈和N,N-二取代肼的耐受性很好，能以中等到良好的产量得到各种脒腙。此外，通过操作简单的三组分反应，对药物分子、天然产物和结构复杂的生物活性分子进行了结构修饰，显示出在有机药物化学中的潜在应用。 2018级硕士研究生蔡刘欢为论文共同第一作者。 点击“阅读原文”直达上述文章 Photocatalyzed intermolecular amination for the synthesis of hydrazonamides Wei Guo, Liuhuan Cai, Zhen Xie, Weijie Mei, Gongping Liu, Ling Deng, Xiaoya Zhuo, Yumei Zhong, Xiaoying Zou, Lvyin Zheng and Xiaolin Fan Org. Chem. Front., 2021, 8,3838-3846 https://doi.org/10.1039/D1QO00338K
