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【Chem. Sci.】芳香侧链翻转影响人源组蛋白脱乙酰酶8功能环的构象

2021-07-14 分类：有机干货阅读(388)

on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">人源组蛋白脱乙酰酶8（HDAC8）是基因调控中的关键水解酶，是重要的药物靶点。目前，已解析了高分辨率HDAC8与底物或抑制剂配体的晶体结构，这为深入了解HDAC8的结合态及其功能提供了基础。

图片来源：Chem. Sci.

近期，英国伦敦大学学院D. Flemming Hansen组利用长全原子无偏分子动力学模拟（all-atom unbiased molecular dynamics simulations）和马尔可夫状态模型（Markov state modelling），证明了活性位点附近芳香侧链构象与HDAC8周围功能环的开闭之间存在着很强的相关性。

图片来源：Chem. Sci.

此外，该报道还研究了两个已知的变构HDAC8酶活性下调的突变体I19S和S39E。实验结果显示，推测突变体I19S-HDAC8不能释放产物，而S39E-HDAC8突变体中的产物释放和底物结合都受到损害。这些结果为HDAC8的功能动力学提供了详细的见解，并提供了变构突变（包括致病突变）引起的实质性下调的机制。