Angew.Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17199 –17204

吲哚可以说是最重要的杂环之一，存在于许多复杂的生物活性天然产物和合成药物中。已经致力于开发用于开发吲哚的新的有效方法。邻炔基苯胺的环化已发展成为合成吲哚及其衍生物的合成方法（方案1a）。该策略已广泛用于合成含有天然产物和药物的复杂吲哚。此外，根据该策略，Kitagawa及其小组实现了N - C轴手性的对映选择性构建，仅存在中等的对映体过量。尽管在该领域取得了令人瞩目的成就，但大多数反应仍需要过渡金属催化剂或苛刻的条件。因此，开发一种高效且无过渡金属的邻炔基苯胺环化方法是仍然是一项具有挑战性但有吸引力的任务。更重要的是，如方案1b所示，如果手性环境可以诱导新生成的C2取代的吲哚的轴旋转，则轴手性芳基C2-吲哚的对映选择性结构通过邻炔基苯胺的环化可以实现骨架。这种策略与Shi，Gu，Tan和Li研究小组的最新报告不同，在Shi，Gu，Tan和Li研究小组中，现成的或原位生成的吲哚骨架是合成芳环和C3取代的吲哚之间轴手性的起始材料（方案1c）。

用于将新方法引入轴手性芳基C 2-吲哚骨架的上述反应设计潜在地具有广泛的应用，但是需要解决几个问题。首先是在无过渡金属条件下邻炔基苯胺环话反应的顺利进行。第二个是对映体的控制。为了使这些问题易于处理，受亚乙烯基邻苯亚甲基（VQM）化学的启发，我们旨在通过首先使用VQM作为关键中间体靶向亲核环化来开发分子内的动力学优势。在本文中，我们报道了第一种有机催化方法，以极好的对映选择性得到这种轴手性芳基-C2-吲哚骨架。此外，该转化成功地以克级的制备量（50.0 g）成功应用，具有理想的对映选择性（> 99％ee）通过简单的重结晶。

由于保护基在芳基骨架和C 2-吲哚之间的轴的旋转限制中起关键作用，因此我们首先从确定苯胺的合适保护基开始。基于对有机催化和VQM化学的理解，我们选择了奎宁衍生的硫脲催化剂A作为初步研究的催化剂，发现反应的化学收率基本上不受不同类型苯胺保护基团的影响。但对映选择性值却大不相同。叔丁氧羰基和苯基保护的底物产生了外消旋产物，但令我们高兴的是，对甲苯磺酰基和叔丁基保护基提供了几乎完美的对映选择性（方案2）。

这些结果表明，保护基的阻碍在控制对映选择性中起关键作用。因此选择叔丁基作为适当的保护基团，用于进一步筛选反应条件。

接下来，我们使用1-（（2-（叔丁基氨基）苯基）乙炔基）萘-2-醇（1a）作为模型底物，并使用一系列手性布朗斯台德碱作为催化剂，以进一步优化反应条件。首先，受最初发现的启发，我们与奎宁衍生的硫脲催化剂A进行了反应，该催化剂以96％的收率得到了2a的产物，具有出色的对映选择性（99％ee）。然后，典型的硫脲评价双官能催化剂B（Takemoto催化剂），使反应平稳进行，以高收率和优异的对映选择性得到轴手性吲哚衍生物2a（条目2，表1，收率97％，ee 97％）。在催化剂A的硫脲部分的α-位上插入受阻更强的取代基时，所得催化剂C的对映体控制和化学产率均较差（条目3，表3）。由辛可宁衍生的硫脲催化剂D与辛可宁具有相同的立体构型，但相反尽管来自催化剂D的化学收率略低于来自催化剂A的化学收率（表1的条目4），但是对映选择性为99％ee。催化剂E（β-isocupreidine）表现出较低的催化活性，对映选择性和收率均令人失望（条目5，表1）。还筛选了奎宁衍生的方酰胺催化剂F，G和H，从化学收率或对映选择性方面来看，这些催化剂也不比催化剂A好。（表1条目6-8）。确定了最佳催化剂后，我们进一步研究了A在各种溶剂中的催化反应（条目9-14，表1），发现在{attr}2230{/attr}中的反应提供的2a的收率高于在氯仿中的收率（97％的收率，99％ee），条目12，表1）。此外，增加反应混合物的浓度在不改变对映选择性的情况下，对化学收率的贡献很小（条目15-17，表1）。因此，最优化的反应条件定义为：在25 ℃下在二氯甲烷（1.0mL）中作为溶剂的10 mol％催化剂A存在下0.05 mmol底物（条目15，表1）。

有了确定的最佳条件，我们接下来探索了轴手性芳基吲哚的对映选择性构建反应的范围。首先，研究了1-（（2-（叔丁基氨基）苯基）乙炔基）萘-2-醇的苯环上的不同取代基，例如甲基，氯和溴基。产品2b，2c和2d以优异的化学收率（92％–97％）和出色的对映选择性成功获得（表2）。萘上带有苯基，甲氧基和溴取代基的底物也显示出对我们反应体系的耐受性，并得到了高收率（95％–98％）和ee值（98％–> 99％）的产品2e，2f和2g。此外，在苯胺的苯环上具有不同卤化物的萘被6-苯基和7-苯基取代的底物也是耐受并给予产品2h–2m，具有出色的产量和对映选择性。对于在萘上带有甲氧基和在苯环上带有甲基（2n），氟（2o）或氯（2p）的底物，也观察到了相同的结果。另外，还研究了在萘上具有溴取代基，在苯环上具有甲基（2q）或氟（2r）的底物，并且观察到优异的化学产率和对映选择性。2r的绝对构型由X射线单晶衍射确定类比分析和其他产品。此外，用另一萘基取代1-（（2-（叔丁基氨基）苯基）乙炔基）萘-2-醇的苯基会引起反应产率和立体选择性的轻微降低（2s）。值得注意的是，优化的反应条件可以扩展到在1-（（2-氨基苯基）乙炔基）萘-2-醇得到相应的轴向手性萘基-C2-吲哚2t。进一步的研究表明，底物的苯基或萘上取代基的大小或电负性不同，不会影响这种有机催化不对称环化的收率或立体选择性，因为产品2u–2ac具有高收率和出色的对映选择性。

探索了我们反应体系的底物范围后，对制备的轴向手性萘基-C2-吲哚进行了热消旋实验，对映体2a在110 ^oC的甲苯中的半衰期约为9902小时，因此表明轴向手性具有较高的耐受性萘基C 2-吲哚2a趋向于消旋。化合物2a的热稳定性表明它有潜力作为不对称合成中手性配体或有机催化剂的前体。

为了证明该方法的合成实用性，在最佳反应条件下进行了克级规模的轴手性萘基-C2-吲哚2a的合成（方案3）。从1.0g的1a开始，获得轴手性产物2a，其具有优异的化学收率和对映选择性（方案3a，98％收率，＞ 99％ee）。接下来，我们将1a的量固定为50.0g，并将催化剂的负载量从10 mol％降低至5 mol％，并顺利进行所需的不对称环化反应（方案3b）。在完成反应并除去溶剂后，通过将残余物从DCM /己烷（1:10）中重结晶以90％的收率和＞99％的ee容易地分离出对映体纯的2a。另外，在不另外分离痕量的2a或催化剂的情况下，将获得的滤液在减压下干燥。然后，将原料1a（50.0 g）和溶剂重新装料并进行在不添加更多催化剂的情况下，在标准反应条件下进行不对称环氧化，得到2a，收率为94％，ee≥99％。回收的催化剂A易于重复使用，而催化活性和对映选择性没有明显损失，因此表明该方法可以容易地适用于轴手性萘基C2-吲哚的大规模合成。

为了进一步扩大该反应的合成效用，我们试图证明该反应的产物（如2a所示）可以被选择性地操纵（方案3c）。如所期望的，轴向联芳基2a中的吲哚骨架是用于化学转化的有前途的单元。在0 ℃下用NIS在二氯甲烷中的2a处理8小时后，形成产物3a，产率为85％，没有损失对映体纯度。通过简单地引入相应的卤素源（如NBS和NCS）来应用标准的碘化条件，可得到高产率的3-溴吲哚3b和3-氯吲哚3c，而对映体比率没有任何变化。用三氟甲磺酸酯保护对映体2a的羟基可在吲哚部分的3位上进行一系列取代反应，生成相应的NO（3d），OAc（3e），SCN（3 f）和CHO（3 g）衍生物具有中等产量和出色的对映体纯度。此外，在标准条件下，2a的羟基可以容易地转化为相应的胺，并具有良好的收率和出色的ee值（3小时）。而且，轴向手性2a被转化为手性膦3i，其可以潜在地用作不对称转化中的有机催化剂。

为了进一步探索所获得的轴手性萘基-C 2-吲哚骨架的实用性，通过使用产物3 i作为有机催化剂进行了一些不对称转化。首先，我们研究了3i在磺化亚胺和丙烯醛的aza-Baylis-Hillman反应中作为有机催化剂的性能。如方案3d所示，相应的aza-Baylis-Hillman加合物在3i存在下，具有高ee（95％收率88％ee）的高收率。其次，我们验证了3i作为有机催化剂对异亚乙基丙二腈和活化二烯之间不对称形式[4 + 2]串联环化反应的效率（方案3e）。在温和的反应条件下，以高收率获得具有优异对映选择性和非对映选择性（95％收率，96％ee，> 20：1 dr）的多立体螺环羟吲哚。

总之，我们发展了第一个有机催化通过邻-炔基苯胺的不对称环化反应，手性芳基C2-吲哚骨架的对映选择性构建。以上开发的策略适用于克级规模的制备（50.0 g），通过简单的重结晶而无需柱色谱分离，可以得到几乎定量的产量，并具有完美的对映选择性。此外，我们高兴地发现，回收的催化剂A可以很容易地重复使用，而不会显著降低催化活性和对映选择性。通过有用的产物官能团转化证明了该方法的合成实用性。此外，获得的轴手性萘基C2-吲哚可用作有机催化剂的关键骨架，用于对映选择性氮杂-Baylis-Hillman反应和形式的[4 + 2]串联环化反应。目前正在实验室中进一步证明手性芳基C2-吲哚骨架在不对称催化转化中的作用。