金属光氧化还原催化脂肪族溴化物的交叉亲电Csp 3 −Csp 3偶联反应

近年来，小分子疗法的临床成功可以与在药物碳框架内C_sp³掺入水平的增加有关。已证明小分子烷基部分，特别是甲基在药物化学中具有重要价值，因为它们能够诱导脂族环系统的构象限制，同时减少P450代谢的可用位点。这在药物Suvorexant中得到了证明，其中脂肪族C-7甲基的安装导致效力和药代动力学特性的改善(Scheme 1 )。Knochel，Fu等人的开创性工作已经确定，可以使用有机金属烷基亲核试剂来实现C_sp³中心的杂耦合。然而，用于两个烷基亲电试剂的还原性交联的策略发展较慢，并且用于配对两个仲烷基中心的通用方法仍然极为罕见。

金属氧化还原催化可用于通过C-C，C-N，C-S和C-O键形成偶联复杂的分子。2016年，作者报道了通过催化生产和应用甲硅烷基自由基以及镍催化来实现芳族C_sp²-卤化物与脂肪族C_sp³-溴化物的还原交叉偶联。以及近期的工作（i）镍催化的芳基烷基化（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084）和（ii）铜催化的三氟甲基化（Science 2018, 360, 1010）。作者坚信了使用三（三甲基甲硅烷基）硅烷或相应的硅烷醇结合镍和光氧化还原催化作用。

作者设想Ir（III）光催化剂Ir [dF（CF₃）ppy] ₂（dtbbpy）PF₆（1）的可见光激发将产生长寿命（τ= 2.3μs）激发态* Ir^III络合物2。该物质是一种强大的单电子氧化剂(E_1/2 ^red [*Ir^III/Ir^II]= +1.21 V vs SCE in CH₃CN),推测它会因超级硅烷醇3的去质子化反应而被硅烷醇盐还原，以提供还原的Ir（II）催化剂4。已知生成的以甲硅烷氧基为中心的自由基会发生键异构化，从而生成甲硅烷基自由基5，该甲硅烷基自由基可以迅速与烷基溴化物6发生卤素原子的提取，从而提供脂肪族自由基7。富电子的Ir（II）光催化剂4单电子还原（dtbbpy）Ni（II）Cl₂将得到Ni（0）络合物8(E_1/2^red [IrIII/Ir^II]= −1.37 V vs SCE in CH₃CN, E1/2 red [Ni^II/Ni⁰] = −1.2 V vs SCE in DMF)，其可以很容易地拦截自由基7。随后将该烷基-Ni（I）物种9氧化加成到由甲苯磺酸甲酯原位生成的甲基溴（10）中，将得到二烷基-有机金属-Ni（III）物种11，最后还原消除得到偶联产物C_sp³-C_sp³键12。在此阶段，两个催化循环都将通过SET在生成的Ni（I）物种13和还原的铱光催化剂4，以重新建立Ir（III）配合物1和Ni（0）配合物8（Scheme 2）。

作者使用类似药物的3-酰基吡啶基哌啶溴化物14和甲苯磺酸甲酯研究了这种新方法用于C_sp³-C_sp³交叉亲电偶联反应的可行性。为了克服这种减少卤化物的问题，作者使用超级硅烷醇将允许通过光催化硅烷醇酸酯氧化/硅烷迁移顺序形成甲硅烷基（entry 1），从而避免使用可参与有害氢原子的基于Si-H的试剂烷基中间体的转移步骤。在反应优化过程中，还发现使用四丁基溴化铵作为添加剂可提供所需甲基化加合物的更高收率（entry 7）。此外，对照实验表明，排除光（entry 4），镍（entry 6）或光催化剂（entry 5）不会导致形成产物。

在最佳条件下，考察C_sp³-C_sp³甲基化普适性的范围Table1，该转化对于杂环溴化物（例如取代的哌啶（15-17，产率为70-73％）和四氢吡喃（THP）（18，产率为70％）均有效。此外，官能化的环己烷环也可以良好的收率（分别为19和20、63和77％的收率）提供相应的含甲基的加合物。吡咯烷是一种特权药效基团，也可以使用该催化体系高效烷基化（21，收率71％）。值得注意的是，在茚满核的情况下，可容忍相邻的受保护的醇，得到具有优异的非对映选择性的所需产物（22，42％收率，＞ 20∶1d.r）。在张力系统中，许多四元环在此转化过程中容易发生甲基偶联，包括螺环环丁烷和氮杂环丁烷系统（23-26，收率49-68％）。在无环系统的背景下，发现二级和一级中心均以良好的收率（分别为27和28、62和70％的收率）提供了所需的产品。出人意料的是，尽管已建立了在光催化条件下胺氧化的能力，但苯胺（例如16、25和28）在该方案中具有良好的耐受性.

接着，作者考察3-酰基吡啶基哌啶溴化物14中引入一系列小分子烷基（Table 2）。发现结合了酯，游离醇，烯烃，环氧化物和碱性吡啶部分的乙基及其他主要的长链脂肪族溴化物均适用（29-34、44- 78％的产率）。存在张力的环状烷烃可用于在两个脂族环系统之间形成所需的C_sp³-C_sp³键（分别为35和36、产率为40和67％）。此外，可以有效地引入官能化的环丁烷和四元杂环（产率37-40、50-71％）。针对较大的环系统，包括环戊基，哌啶基和THP片段（41-43，产率45-57％）。最重要的是，此方法能够偶联异丙基（44，收率42％），而不会形成异构烷基产物。主要是因为使用三齿PyBOX（L1）连接的Ni（II）催化剂可成功防止金属-烷基键异构化。该催化方案还可以扩展到结构复杂程度不同的含非甲基卤化物的范围（35-44），有中等以上的产率。

Table3进一步证明了该反应适用于张力环系统，例如氮杂环丁烷和氧杂环丁烷（分别为45和46、50和60％的收率），以及较大的六元和五元环（47-49，产率为56-58％）。值得注意的是，使用该方法也可以将两个无环二级中心偶联（50，产率62％）。

最后，作者制备了同时包含芳族和脂族溴化物部分的化合物51（Scheme 3）。首先，使用实验室先前发布的用于金属光催化卤素C_sp²-C_sp³偶联的条件（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084），可以选择性而有效地将吡咯烷环引入芳环（化合物52，收率61％），同时保留脂族溴化物基团完整。接着，使所得的烷基溴化物52和4-溴四氢吡喃经受本文最优的方案，导致选择性的C_sp³ -C_sp ³偶联，以可观的产率得到类药物加合物53。这些结果进一步证明了光催化交叉亲电子偶联的出色的官能团耐受性和化学选择性以及其在复杂靶标合成中的应用潜力。