Akuammiline是一类从热带植物中分离出的生物碱，被认为是这些地区传统草药的活性成分。这些生物碱都含有至少5个彼此交联的环，以及密集的立体中心，为其全合成带来了挑战。本期推送中介绍K N Garg近日在JACS上发表的全合成工作。K N Garg最擅长的莫过于interrupted Fischer吲哚化的应用，在本次的工作中也不例外。

        在逆合成分析中，首先通过后期N-烷基化切断一个环，通过interrupted Fischer吲哚化逆推到化合物9，而9可通过13的去对称化和金催化环化得到。

        13的去对称化十分顺利，经过简单转化得到11后发生金催化环化得到两个不可分离的混合物。直接环氧化并安装甲酰基，以49%的总产率得到20。

        20经过氧化，安装侧链后再数步转化得到9。

        9与苯肼的Fischer反应产率不高，但如果在较低温度下反应，并用还原剂将产物直接还原，则能以83%的收率得到化合物6。

        在下一步转化中出现了意外。内酯水解过程中极易消旋，以至无法得到预期的C-16构型。作者首先用29得到了几种天然产物的C-16差向异构体，随后又开发了得到正确构型的路线。

        接下来在作者继续合成化合物4。

        化合物4也是典型的可以通过interrupted-Fischer吲哚化合成的天然产物。从纸面结构上看，只要在C16处安装一个羟甲基即可。

        化合物6还原后再氧化C-16的羟甲基，得到42，经过数步转化得到45，但是在进行最后一个C-N键的构建时又出现了问题，预先形成的五元环在这一过程中发生了开环，生成了错误的产物46。为此，作者不得不调整C-O键和C-N键的形成顺序。

        化合物6经过数步转化首先形成C-N键，得到36。在用硼氢化锂还原时意外地发现产物50的三级胺位点配位了一个硼烷。虽然在意料之外，但由于硼烷屏蔽了该化合物的碱性位点从而利于产物分离，作者并没有将其除去。

        调整关环顺序后，4的合成变得顺利。将二氢吲哚环氧化并添加侧链后于碘甲烷反应关环，成功得到了天然产物4。

        3与4的区别在于没有通过羟甲基对亚胺的加成关环。将50的二氢吲哚氧化，安装羟甲基后经过数步转化得到天然产物3。

DOI: 10.1021/jacs.8b03404